藥物誘發(fā)的抑郁模型

此類模型是早期基于藥物之間的相互作用而產(chǎn)生的，這些模型主要起著篩選具有專一神經(jīng)化學作用抗抑郁藥的作用，可作為抗抑郁藥初篩的一種手段。

一、 利血平拮抗(reserpine reversal)

(1)基本原理  利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，它可抑制囊泡對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(NA、Ad、DA和5-HT)的再攝取而使其留在囊泡外，被單胺氧化酶降解，從而使囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)逐漸減少以至耗竭。動物可出現(xiàn)眼瞼下垂、體溫下降以及僵直癥狀。預先給予三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，可拮抗上述癥狀。

(2)復制方法  雄性小鼠，體重為20～22g。

1)上瞼下垂  按2mg/kg體重的劑量靜脈注射利血平，同時給予待測藥物或生理鹽水，1h后觀察15s內(nèi)動物上眼瞼下垂的情況。評判標準可采用以眼瞼狀態(tài)評分方式，全閉：4分，閉3/4：3分，閉1/2：2分，閉1/4：1分，全睜：0分；也可比較給藥組和對照組中眼瞼至少關閉一半的動物只數(shù)。

2)體溫下降  于實驗前先用電子溫度計經(jīng)肛門測量肛溫3次，求其均值作為基礎體溫。隨后皮下注射利血平2mg/kg體重，同時給予待測藥物或生理鹽水。于給藥后每1h測量肛溫一次，直至給藥后6h，比較給藥組和生理鹽水對照組在每個時間點上肛溫的差異。進行動物體溫測量時，環(huán)境溫度應保持恒定，丨好在20℃左右，并且每次測量時溫度計插入的深度要一致(2cm)。

3)運動不能(即僵直狀態(tài))  按2.5mg/kg體重的劑量靜脈注射利血平，同時給予待測藥物或生理鹽水，1h后將動物放于直徑7.5cm的圓形白紙的中央觀察15s，比較給藥組和對照組中仍然呆在圓圈內(nèi)的動物只數(shù)。

(3)模型特點與比較醫(yī)學  該模型主要對增強NA功能的藥物比較敏感，但不能檢測許多結(jié)構(gòu)上不同于三環(huán)類抗抑郁藥及單胺氧化酶抑制劑等新型抗抑郁藥，卻對較多的非抗抑郁藥有效，如興丨奮丨劑、多巴、α-腎上腺素能激動劑、β-腎上腺素能阻斷劑及抗組胺藥。因此，常用于具有藥理作用的抗抑郁藥的初篩，尚需與其他篩選方法合用。

二、 高劑量阿樸嗎啡拮抗(antagonism of high dose of apomorphine)

(1)復制方法  小鼠雌雄皆可，體重為20～24g。于實驗前先用電子溫度計經(jīng)肛門測量肛溫3次，求其均值作為基礎體溫。隨后給予待測藥物或生理鹽水，30min后按16mg/kg體重的劑量皮下注射阿樸嗎啡，給阿樸嗎啡30min后再次測量肛溫，比較給藥組和生理鹽水對照組中肛溫的差異。環(huán)境溫度應保持在20℃左右。

(2)模型特點與比較醫(yī)學  阿樸嗎啡為多巴胺受體激動劑，小劑量阿樸嗎啡降低體溫是通過D2受體起作用，而大劑量阿樸嗎啡的降溫作用不僅通過DA神經(jīng)系統(tǒng)，并且有去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的參與。因此該模型更有利于評價具有去甲腎上腺素重攝取抑制作用或增加去甲腎上腺素傳導的抗抑郁藥。此模型適用于篩選抑制NA再攝取或能激活α1、β-腎上腺素能受體的藥物。

三、 小鼠5-羥色氨酸增強模型(5- hydroxytryptophan potentiation in mice)

(1)復制方法  雄性小鼠，體重為20～24g。先給予受試藥或生理鹽水，30min后按75mg/kg體重的劑量皮下注射鹽酸帕吉林(Pargyline HCl)。給帕吉林90min后，按10mg/kg體重的劑量靜脈注射DL-5-羥色氨酸(5-HTP)。注射5-HTP后15min表現(xiàn)特征性的甩頭行為者為陽性反應小鼠。相對于只注射帕吉林的動物，給予5-HTP再攝取抑制劑后，小鼠甩頭行為可明顯增強。也可于注射5-HTP后10min開始記錄6min內(nèi)小鼠甩頭的次數(shù)，比較給藥組和生理鹽水對照組甩頭次數(shù)的差異。

(2)模型特點  按照抑郁癥發(fā)病機制的單胺理論，抗抑郁藥是通過增加腦內(nèi)NA和5-HT功能而產(chǎn)生抗抑郁作用的。多種抗抑郁藥可通過阻斷5-HT的再攝取來增強5- HT的功能。DL-5-羥色氨酸是5-HT的前體物質(zhì)，單胺氧化酶抑制劑帕吉林可抑制其代謝，在小鼠可觀察到特征性癥狀——甩頭行為。因此，該模型也稱之為5-HTP誘導的甩頭行為(5-HTP induced head-twitches)。此實驗結(jié)果可作為抑制單胺(主要是5-HT)攝取功能為機制的抗抑郁作用的另一證據(jù)。

四、 小鼠育亨賓毒性增強實驗(yohimbine toxicity enhancement in mice)

(1)復制方法  雄性小鼠，體重為20～24g。給予受試藥物或生理鹽水1h后，按25mg/kg體重的劑量(亞致死劑量)皮下注射育亨賓，記錄給育亨賓后1, 2, 4, 5和24h動物的死亡率。

(2)模型特點與注意事項  此模型是判斷具有單胺再攝取抑制作用(主要是NA)的抗抑郁藥的簡易方法。育亨賓為α2受體拮抗劑，可與α2受體結(jié)合，從而阻止了NA與受體的結(jié)合。阻斷了NA釋放的負反饋機制，使得NA大量釋放， NA神經(jīng)功能增強。抑制NA再攝取或抑制NA失活(單胺氧化酶抑制劑)的抗抑郁藥，如果與亞致死劑量的育亨賓合用則可因增加NA的濃度而使動物中毒死亡。實驗前需預摸育亨賓的用藥量，單獨給予育亨賓組動物的死亡率不得超過10％，否則結(jié)果不易判斷。也可用此法求藥物的ED50值。

五、 色胺性大鼠癲癎增強實驗(tryptamine seizure potentiation in rats)

(1)復制方法  雄性大鼠，體重為180～200g，每組5只。分別于給鹽酸色胺之前0.5, 1, 2和4h，經(jīng)腹腔注射受試藥物、標準藥物或生理鹽水。以5mg/kg體重的劑量靜脈注射鹽酸色胺溶于新鮮配置的生理鹽水，隨后立即對每一只動物進行觀察，觀察時間為3min。陽性反應癥狀為前爪陣孿性“拍打”動作。通常在前爪陣孿性“拍打”動作前，有弓背現(xiàn)象，但不作為陽性反應指征。

常用的陽性對照藥是反苯環(huán)丙胺，于實驗前30min腹腔注射5mg/kg體重，用來檢查鹽酸色胺的有效性，一般反應率可達100％。鹽酸色胺溶液很不穩(wěn)定，應在使用前1h配制。

增強百分率計算公式如下：

(藥物組增強％－正常對照組增強％)÷(1－正常對照組增強％)×100

(2)模型特點  此模型是用于單胺氧化酶抑制劑(MAOI)類抗抑郁藥的研究方法，可在整體條件下觀察藥物的MAOI特點。MAOI通過抑制色胺的代謝而增強靜脈注射鹽酸色胺引起的大鼠癲癎樣發(fā)作癥狀，可在此模型上觀察到大鼠前爪的陣孿性“拍打”的陽性體征。此法也可用于求藥物的ED50值。